CLOVES 증후군에 대한 집중 조명

Apr 29, 2024

당신은 아마도 CLLOVES 증후군에 대해 들어본 적이 없을 것입니다. 이는 매우 드문 유전적 과증식 장애입니다. 매우 드물기 때문에 현재까지 전 세계적으로 200건 미만의 사례가 확인되었습니다.

연구자들은 PIK3CA 유전자의 돌연변이가 지방 과다증식과 혈관 및 관절 이상 형태로 나타나는 이 질환의 근본 원인이라고 믿고 있습니다. (증후군의 이름인 CLOVES는 혈관 기형, 표피 모반 및 척추측만증/골격/척추 기형을 동반한 선천성 지방종성 과증식을 나타내는 약어입니다.)

CLOVES 환자는 다량의 지방 조직, 복잡한 혈관 기형, 자란 피부 반점, 척추 문제, 기타 뼈 및 관절 이상, 뻣뻣하거나 약한 근육을 가지고 있습니다. 이러한 증상은 출생 시 나타날 수도 있고 나중에 유아기에 나타날 수도 있습니다.

흥미롭게도 이러한 과도한 성장 이상은 유년기에 중단되거나 성인기까지 계속될 수 있습니다.

오늘은 클로브증후군 인식의 날입니다. 이에 따라 이 기사에서는 질환의 병력, 유전적 및 분자적 기반, 현재 치료 옵션을 다룰 것입니다.

이 질환은 2007년 Julie C. Sapp과 국립보건원(National Institutes of Health) 산하 국립인간게놈연구소(National Human Genome Research Institute)의 연구자 그룹에 의해 처음으로 뚜렷한 증후군으로 기술되었습니다. 그들은 처음으로 선천성 지방종성 과성장, 혈관 기형, 표피 모반 또는 CLOVE라는 이름을 만들었습니다.

이 약어는 2009년 보스턴 아동 병원의 Ahmad I. Alomari가 골격 및 척추 기형과 질병의 연관성을 강조하기 위해 CLOVES로 확장되었습니다.

그러나 1867년에 출판된 "오른쪽 하지의 거대증"이라는 제목의 독일 의사 헤르만 프리드버그(Hermann Friedberg)의 사례 보고서는 아마도 이 증후군에 대해 최초로 알려진 서면 설명일 것입니다.

CLOVES는 PIK3CA 관련 과성장 스펙트럼(PROS)의 일부로, PIK3CA 유전자의 돌연변이로 인해 다양한 신체 부위의 과성장과 변형을 초래하는 다양한 유전 질환을 포함합니다.

이러한 장애에는 영향을 받는 신체 부위의 세포에 중복되는 증상과 일반적인 PIK3CA 유전자 돌연변이가 있습니다.

또한 스펙트럼 장애로서 이들 모두는 광범위한 증상과 중증도로 나타나며 모든 환자가 동일한 표현형을 갖는 것은 아닙니다.

이는 PROS를 유발하는 유전적 돌연변이가 자궁에서 접합 후 배아 발달 동안 일부 세포에서 산발적이고 자발적으로 발생하는 체세포 모자이크 돌연변이이기 때문입니다. 따라서 돌연변이가 모든 세포에 존재하는 것은 아니며, 고립된 손가락부터 사지 전체, 몸통, 뇌에 이르기까지 신체의 특정 부위만 자란다.

증상의 이러한 큰 이질성으로 인해 이러한 질병에 대한 표준 진단, 후속 조치 및 분류를 만드는 것이 특히 어렵습니다.

CLOVES는 체세포 PIK3CA 돌연변이로 인해 발생하는 질병으로 유전되지 않습니다. 더욱이, 현재로서는 이러한 돌연변이가 발생할 가능성을 어느 정도 높이는 것으로 알려진 위험 요소는 없습니다. 또한 이 질병은 남성과 여성에게 동일한 확률로 영향을 미칩니다.

CLOVES 증후군은 초기 배아 발달 동안 염색체 3(3q26.32.6)에 있는 PIK3CA 유전자의 체세포 활성화 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다.

인간 PIK3CA 유전자는 단백질 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트-3-키나제, PIK3 서브유닛 알파 또는 PIK3CA/p110α를 암호화합니다. 이는 PI3K/AKT/mTOR 세포 신호 전달 경로의 업스트림 조절인자입니다.

이 신호 전달 경로는 세포주기 조절에 중요한 역할을 합니다. 이는 세포 성장을 촉진하고 성숙, 혈관신생, 생존 및 신진대사를 조절합니다. 이 경로는 특정 키나제, 포스파타제, GTP/GDP 교환 단백질, 어댑터 단백질 및 스캐폴딩 단백질에 의한 인산화 및 탈인산화에 의해 조절되는 일련의 키나제로 구성됩니다.

일반적으로 PI3K/AKT/mTOR 세포 신호 전달 경로의 신호 전달은 수용체 단백질 티로신 키나제(RTK) 및 G-단백질 결합 수용체(GPCR)와 같은 막횡단 수용체의 활성화로 시작됩니다. RTK의 활성화는 PI3K의 어댑터 서브유닛(예: p85)에 있는 2개의 SH2 도메인 중 하나를 활성화된 RTK의 포스포티로신 공통 잔기에 직접 부착함으로써 PIK3CA 촉매 도메인을 사용한 PI3K의 활성화를 유도합니다. 활성화된 PIK3CA는 PtdIns(4,5)P2로부터 두 번째 메신저 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 또는 PtdIns(3,4,5)P3를 생성합니다.